Ботокс, Диспорт. Лечение гипергидроза

Ботулотоксины типа А. Определение.

На сегодняшний день достаточно популярными в мире являются инъекции ботулотоксинов типа А (Botulinum neurotoxin type A) – препараты Ботокс, Диспорт, Ксеомин, Лантокс, которые широко применяются против морщин и складок на лице и шее, а также от избыточной потливости подмышек (аксиллярный гипергидроз).

Ботулотоксин (токсин ботулизма) – это нейропаралитический токсин, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum – самый сильный яд из всех известных современной медицине токсинов органического происхождения. Попадание ботулотоксина в организм (чаще всего – при употреблении в пищу заражённых продуктов домашнего консервирования) вызывает тяжёлое заболевание, сопровождающееся поражением всей нервной системы – ботулизм, которое без применения специальных методов лечения заканчивается смертельным исходом в 50% случаев.  

История открытия ботулотоксина.

Яд цивилизации – так ещё называют ботулизм – заболевание, которое своим существованием обязано изобретению консервированных продуктов. В 1793 году немецким доктором Юстином Кернером была впервые описана клиническая картина пищевого ботулизма – случай с отравлением копчёной колбасой 13-ти человек, из которых 6 умерли. Анаэробные бациллы, которые известны современной науке под названием Clostridium botulinum, получили своё название именно от колбасы, в которой они впервые были обнаружены (с латинского botulus – колбаса).

Затем уже в 1895 году в Бельгии свершилось ещё одно открытие – доктор Эмиль ван Эрменгем  обнаружил бактерию, которая отвечает за ботулизм, таким образом доказав бактериальную природу этого заболевания. В 1944 году доктор Эдвард Шанца официально культивировал Clostridium botulinum, которая вызывает интоксикацию. Но главное открытие было ещё впереди. В 1949 году выяснилось, что эта самая бактерия, которая вызывает ботулизм, поражает нервно-мышечную систему человека, парализуя её. Чуть позднее исследования показали, что совсем маленькие дозы ботулотоксина не поражают мышцы параличом, а расслабляют их. Такое открытие позволило учёным найти средство от морщин. Кстати, одним из первых, кто испытал эффект данного препарата на себе, был президент Соединённых Штатов Америки Рональд Рейган.

Способность ботулотоксина блокировать нервно-мышечные связи подвигла врачей к попыткам его применения в медицинских целях. В 1950-х годах было доказано, что сильно разбавленный, очищенный ботулотоксин можно использовать в медицинских целях для расслабления спазмированных мышц. В 1970-х годах американский врач Алан Скотт начал вводить препараты ботулотоксина своим пациентам, страдающим блефароспазмом (непроизвольным зажмуриванием глаз) – эффект был положительным. Его примеру последовали другие врачи, области применения токсина расширялись. Офтальмологи, применявшие эти препараты в области лица, заметили интересный «побочный эффект» – исчезновение мимических морщин в области введения и заметный эффект омоложения.

Первый официальный препарат, содержащий ботулотоксин типа А – «Oculinum», производимый американской компанией «Ocutinum, Inc.», был разрешён в США в 1989 году и предназначался для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифасциального спазма. В 1989 году дистрибьюторские права на ботулотоксин типа А были приобретены американской компанией Allergan, а в 1991 году она полностью поглотила компанию Oculinum и переименовала препарат в «Botox». В 2002 году Американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило его применение в косметических целях – для коррекции мимических морщин. Сегодня Ботокс производится в Ирландии американской компанией Allergan Incorporation. Он зарегистрирован в 70-ти странах мира и ещё в 12-ти проходит процесс регистрации.

Первым европейским аналогом Ботокса стал препарат Диспорт, выпущенный в 1991 году французской компанией Beaufour Ipsen Ltd. Данный препарат также разработан на основе ботулотоксина типа А и не уступает по свойствам и показаниям Ботоксу. Одной единице Ботокса соответствуют примерно 2,5-3 единицы Диспорта – таким образом, для достижения одинакового косметического результата дозировка Диспорта должна быть в 2,5-3 раза больше. Такая пропорция обусловлена разными технологиями, применяемыми фирмами-производителями для их определения. Диспорт уже много лет популярен в странах Европы и 26 странах мира и является единственным, но очень серьёзным конкурентом Ботокса, уступая ему на 10% в цене. Производится Диспорт в Великобритании французской компанией Beaufour Ipsen International.

Препараты, содержащие ботулотоксин типа А.

В настоящее время для инъекционного применения в разных странах разрешены следующие препараты, содержащие ботулотоксин типа А:

1. Ботокс (Botox – США). Производитель – Allergan Pharmaceuticals Ireland.

2. Диспорт (Dysport – Франция).  Производитель – Ipsen Biopharm Ltd.

3. Ксеомин (Xeomin – Германия). Производитель – Merz Pharma GmbH & Co. KGaA.

4. Лантокс (Lantox – Китай). Производитель – Lanzhou Institute of Biological Products.

Различие этих препаратов заключается в количестве препарата во флаконе, способе дозировки на одну процедуру, условиях хранения,  технологии производства, наличии и количестве вспомогательных веществ, входящих в состав препарата помимо ботулотоксина. Но действующее вещество в них одно и то же – «ботулотоксин типа A» с той разницей, что в Ботоксе и Диспорте в составе комплекса идёт «ботулинический токсин типа A + гемагглютинин», а в Ксеомине и Лантоксе – «ботулинический токсин типа A» в чистом виде.

Механизм действия Ботокса, Диспорта и других ботулотоксинов типа А при повышенном потоотделении.

С помощью ботулотоксинов типа А можно получить желанную сухость под мышками. Активным веществом выступает яд белковой природы паралитического действия – ботулотоксин, разведённый до ничтожно малых доз. Эти дозы являются достаточными, чтобы наступил локальный фармакологический эффект, но они слишком малы, чтобы оказать токсический эффект на организм в целом.

Как и любой яд такой категории, ботулотоксин воздействует на нервные и мышечные волокна, блокируя их, и временно парализует потовые железы, нарушая передачу импульса с нервного окончания в мышцу. Происходит только повреждение нервно-мышечных связей, при этом ни нервные клетки, ни мышечные не погибают. Ботулотоксины типа А подавляют выделение специального вещества – ацетилхолина, который передаёт команды с нерва на потовую железу. Не получая сигналов от нервной системы, потовые железы в области действия ботулотоксина прекращают выделять пот.

Действие ботулотоксина обратимо – в течение 4-8 месяцев после воздействия взамен поражённых нервно-мышечных связей формируются новые, что приводит к восстановлению функции мышц. После внутримышечного введения ботулотоксин практически полностью связывается с местными нервными окончаниями, однако небольшое его количество попадает в кровоток и может оказывать системные эффекты.

Абсолютная резистентность (невосприимчивость) к ботулотоксину встречается у 0,1-2% людей. Она может быть также у лиц, перенёсших ботулизм, а также у некоторых пациентов, ранее получавших большие дозы препарата. Есть люди, у которых после 3-8 процедур эффект от уколов становился всё слабее и слабее, или уже после первой инъекции вырабатывается полная невосприимчивость к препарату. Этот феномен вызван индивидуальной особенностью организма к усиленной выработке антител на белковую составляющую нейротоксина типа А. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 месяцев), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы.

Процедура введения ботулотоксинов. Лечение гипергидроза.

Поскольку процедура введения препарата ботулотоксина представляет собой попытку вмешательства в деятельность человеческой нервной системы, то она требует от соответствующего специалиста медицинского образования, особой ответственности и обширных неврологических познаний. Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Препараты ботулотоксина поставляются в порошкообразной форме, подлежащими разведению в физиологическом растворе. При определении врачом концентрации препарата в расчёт принимаются не только особые рекомендации производителей, но и физическое состояние конкретного пациента. 

Перед выполнением процедуры врач должен проанализировать реальность пожеланий конкретного пациента, исследовать индивидуальные особенности анатомического поля и спрогнозировать результаты изменений, к которым приведёт инъекция. Также врачом собирается анамнез (совокупность сведений, получаемых при медицинском обследовании путём расспроса самого обследуемого и/или знающих его лиц), на основании которого определяется комплекс показаний, а также противопоказаний к использованию препарата ботулотоксина. 

Подмышечный гипергидроз может возникнуть как самостоятельное заболевание или быть симптомом другой болезни (например, эндокринного нарушения или туберкулёза). Поэтому перед тем, как перейти непосредственно к терапии ботулотоксином, врач может назначить определённый список анализов для исключения патологических состояний:

1. Общий анализ крови;
2. Общий анализ мочи;
3. Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, кальций, глюкоза, билирубин);
4. Гормоны: Т3, Т4, ТТГ, паратгормон;
5. УЗИ щитовидной железы;
6. Анализ крови на гепатиты В и С, на ВИЧ и RW.

Перед лечением аксиллярного гипергидроза ботулотоксином волосы в подмышечной области лучше сбрить за несколько дней до процедуры (но не непосредственно перед ней, поскольку воспалительные явления, которые могут возникать после бритья, являются противопоказанием к проведению процедуры). За сутки до инъекции препаратов ботулотоксина следует исключить активный физический труд, занятия спортом, отказаться от употребления спиртных напитков.

Перед тем, так приступить непосредственно к самим инъекциям, врач определяет зону чрезмерной потливости, обычно она совпадает с линией роста волос под мышками. Для точности делается проба Минора – сухая кожа подмышек обрабатывается 1%-ым спиртовым раствором йода. Через некоторое время появляются капельки пота и область подмышки посыпается тонким слоем крахмала. Происходит химическая реакция, в результате которой образуется чёткая сине-фиолетовая граница, внутри которой находится зона повышенной потливости. Границы окрашенного крахмала служат ориентиром для инъекций. Далее специальным маркером наносятся точки, в которые будут ставиться уколы ботулотоксина. Поле инъекции подвергается предварительной очистке и дезинфекции.

При гипергидрозе подмышечных впадин перед введением препарата ботулотоксина чаще всего применяется анестезия путём нанесения анестезирующего крема. Возможно применение местного охлаждения, путём прикладывания пакета со льдом. Проведение инъекций в этих областях возможно и без обезболивания. Для полноценного обезболивания может применяться проводниковая анестезия.

Инъекции выполняются с использованием одноразовых инсулиновых шприцев с иглами несъёмного типа, что является залогом безопасности пациентов, на глубину 2-3 миллиметра. При правильной глубине введения (если не проводилась проводниковая анестезия) пациент во время инъекции должен чувствовать ощущение жжения, а в месте инъекции образовываться «пуговка» (как при постановке реакции Манту).

Поскольку действие ботулотоксина, введённого в одну точку распространяется на участок кожи диаметром около 2 см, то расстояние между точками инъекций составляет не более 2 см. Количество точек, общая доза и доза, вводимая в каждую точку, разведение препарата зависят от обрабатываемой области, степени выраженности гипергидроза и протокола лечения. Мужчинам требуется большая доза препарата, чем женщинам.

По окончании инъекций места уколов повторно обрабатываются антисептиком. В амбулаторной карте врач должен указать, какой препарат вводился, его дозу, серию и срок годности.

Сразу по завершении инъекций целесообразно охлаждение участка, где вводился препарат – для профилактики гематом и уменьшения болевых ощущений. После введения препарата пациент не должен покидать медицинское учреждение в течение 1 часа.

Вся процедура занимает обычно не более 1 часа. Действие ботулотоксина начинается через 2-3 дня, а максимальный эффект развивается к 10-14 дню.

После лечения гипергидроза ботулотоксином в течение недели после процедуры не рекомендуется:

• Пользоваться антиперспирантами;
• Посещать сауну, баню, принимать горячую ванну;
• Посещать солярий;
• Заниматься фитнесом, спортом, испытывать значительные физические нагрузки;
• Употреблять алкоголь;
• Делать массаж и любые другие процедуры, направленные на улучшение кровообращения в проблемных областях, они могут уменьшать эффективность лечения.

Эффект сухости в подмышечных впадинах длится от 4 до 8 месяцев (это зависит от препарата и индивидуальных особенностей организма). Потом дорогостоящие инъекции (от 600 до 1000$ USD) нужно повторять, потому что препарат постепенно рассасывается и выделение пота восстанавливается. Кроме того, данный метод имеет определённый минус ещё и в том, что со временем инъекции снижают свою эффективность – организм может выработать антитела к токсину и он перестанет действовать. Через 3-4 курса нужно искать что-то кардинальное.

Противопоказания к применению ботулотоксинов типа А.

Необходимо воздержаться от инъекций ботулотоксина при наличии как минимум одного из перечисленных факторов:

1. Возраст до 18 лет;
2. Беременность и лактация (грудное вскармливание);
3. Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
4. Локальные воспалительные процессы в месте инъекций;
5. Гемофилия (несвёртываемость крови);
6. Онкологические заболевания;
7. Почечная или печёночная недостаточность;
8. Острые инфекционные заболевания;
9. Обострение любого хронического заболевания;
10. Генерализованные двигательные расстройства;
11. Эпилепсия (хроническое неврологическое заболевание человека, проявляющееся в предрасположенности организма к внезапному возникновению судорожных приступов);
12. Нервно-мышечные нарушения (синдром Ламберта-Итона, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы, нарушения сократительной способности мышц, снижение сухожильных рефлексов);
13. Применение некоторых лекарственных препаратов – в течение курса лечения ими и 2-х недель после его завершения:

• Антибиотиков – стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, сизомицин, амикацин, эритромицин, тетрациклин, доксициклин, полимиксин, линкомицин и др.;
• Средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в первую очередь – курареподобных миорелаксантов);
• Лекарств, повышающих внутриклеточную концентрацию кальция;
• Бензодиазепинов – диазепам, алпразолам, бромазепам, нитрозепам, лоразепам, триазолам, темазепам, клобазам, клоназепам и др.;
• Антикоагулянтов и антиагрегантов – гепарин, аспирин и др. препараты, влияющие на свёртываемость крови.

Побочные действия и осложнения от ботулотоксинов типа А.

Несмотря на то, что ботулотоксин обладает наибольшей токсичностью среди всех лекарств, его применение сопровождается относительно малым числом побочных эффектов. 

Возможны следующие явления:

• Покраснение;
• Отёчность;
• Болезненность;
• Чувство жжения, зуда;
• Мелкие гематомы;
• Аллергические реакции;
• Онемение, нарушение чувствительности;
• Утомляемость, гриппоподобный синдром;
• Общая мышечная слабость.